董芷依2012年10月14日,通過終審成為SNH48一期生；11月12日,SNH48公布董芷依公式照。2013年1月12日,參加劇場公演《givemepower”SNH48》,并正式出道；3月29日,參加的湖北衛視游戲競技節目《挑戰女人幫》播出；5月18日,作為特邀評委參加湖南衛視選秀娛樂節目《2013快樂男聲》的上海綠色通道；4月22日,隨SNH48推出團體首支MV《激流之戰》；4月30日,參加“上海草莓音樂節”；5月16日,隨SNH48參加的湖南衛視脫口秀節目《天天向上》播出；5月27日,參與拍攝SNH48首部網絡劇《夢想預備生》；6月13日,隨SNH48發行首張EP《無盡旋轉》；6月22日,參加新加坡AisaStyleCollection；8月2日,隨SNH48推出第二張EP專輯《飛翔入手》；同年,因學業原因宣布離開SNH48。2014年,進入中央戲劇學院戲劇管理系學習。2015年10月15日,董芷依與SNH48正式解除合約。2018年10月,正式加盟愛貝克思娛樂集團。2017年12月,她與查杰,孫啟恒,彭渤共同主演驚悚懸疑網絡劇《云客江湖》殺青,在劇中飾演元寶。2019年3月,與蔣毓瑋,方楚彤,吳瑞淞共同主演的美妝題材青春喜劇《瑪麗學園》播出,在劇中飾演筱竹；5月4日,與蔡程昱,沈博懷,楊朝陽合作拍攝的新華社紀念“五四”一百周年原創歌曲《征程》發布。2021年3月,主演當代都市網劇《太好了,我們都是一廂情愿》劇中飾演八線編劇李紅豆；6月20日,與彭楚粵,王承渲共同主演愛奇藝網劇《戀愛生物鐘》播出,在劇中飾演林玥。2022年5月,參演電視劇《別惹前女友》；7月,主演古裝穿越短劇《戲精王妃養成計》,在劇中飾演王妃趙韶；8月27日,發行個人單曲《平淡星球日記》；12月23日,出演的青春文藝實驗劇《孤獨的野獸》播出。2023年4月5日,主演的《戲精王妃養成計》于優酷播出；5月8日,特別出演的時尚都市甜寵劇《求求了,快復婚吧》播出。

2019年7月3日,參加海峽兩岸電競文化節的王者榮耀水友賽環節。2020年2月,董芷依攜手眾多藝人共同為音樂紀錄片《堅定希望》公益獻唱,通過歌聲記錄下“人民戰役”中的眼淚與離別,以音樂力量為武漢加油。2月15日,參加由新華社舉辦的“堅定希望中國加油”線上公益音樂會。